Desde finales del siglo XVI la Iglesia, y en particular, algunas de sus órdenes monásticas, encaran la propagación de la fe de vastas regiones del Nuevo Mundo. Franciscanos, Mercedarios, Dominicos y especialmente Jesuitas, desarrollan la prédica del Evangelio entre los indígenas, iniciándose para muchas áreas, una nueva forma de colonización y aculturación. Hacia fines del siglo XVI y comienzos del XVII , igualmente en territorios portugueses se habían suscitado intentos por parte de la Compañía de Jesús de establecerse a lo largo del litoral surbrasileño. Dichos intentos evangelizadores, si bien logran algunos éxitos parciales, son rápidamente abandonados. Entre los fracasos que explican este fracaso, uno fundamental como vimos, fue la notoria falta de apoyo por parte de las autoridades, tanto religiosas como del orden político colonial. Los intereses económicos en función del tráfico de esclavos desarrollado, en particular a partir de San Vicente, determinan esta situación. Dicho tráfico, según el jesuita Rodríguez, mancomunaba a "religiosos y vicarios y administradores y gobernadores", siendo muy poco lo que un misionero podía hacer en el área, para desarrollar reducciones en un territorio en que el masivo comercio de esclavos lo estaba dejando despoblado.
Misión jesuita San Miguel Arcángel en Río Grande del Sur. Brasil
Hacia mediados del siglo XVII desaparecen los pueblos "guaranizados" que en el siglo anterior se ubicaban en la periferia del límite expansivo Tupiguaraní por la costa atlántica. Estos hechos coinciden con otros cambios significativos para el futuro de la región y de los grupos indígenas sobrevivientes, a esta altura básicamente cazadores nómadas de tipo pampeano. Hacia el segundo tercio del siglo XVII comienza a ser notoria la procreación masiva de ganado vacuno y caballar en muchas zonas del la Banda Oriental del río Uruguay; ganado que hacia mediados del siglo cubre en grandes números casi todas las áreas de la llanura, el cual aportará una valoración y un interçes distinto al territorio, configurando una nueva realidad sociocultural.
La acción de los esclavistas se centró siempre en forma directa e indirecta, en aquellos pueblos que presentaban una agregación importante en sus patrones demográficos. Experimentaron colapsos demográficos al ser sus miembros desterrados como mano de obra esclava. Muchos de estos indígenas murieron, otros se mestizaron y otro huyeron a lugares más apartados. En casi todos los casos los modos de vida tradicionales inexorablemente desaparecieron. El segundo factor que jugó conjuntamente en la desaparición física de estos grupos se amplificó por la distribución poblacional. Las nuevas enfermedades traídas por el "blanco" causaron mayores estragos donde las condiciones de agregación facilitaron el contagio masivo, primordialmente en aquellas poblaciones que participaban de la vida aldeana. En poco más de 100 años y antes de que se produjera la ocupación directa por parte del europeo de los territorios del Este uruguayo y Sur de Brasil, se produjo la desaparición total de sociedades que durante los últimos cuatro milenios, habían controlado eficazmente el ecosistema de las "Tierras Bajas".
Dichas poblaciones sufrieron en poco más de 50 años una vertiginosa disminución demográfica hasta su aniquilamiento total y constituyeron la base de un temprano comercio esclavista, escasamente investigado, antecesor de la era del "bandeirismo" clásico. El mismo se desarrolló fundamentalmente a partir de la segunda mitad del siglo XVI y durante las primeras décadas del siglo XVII a lo largo del litoral Atlántico, aunque penetrando en sus consecuencias profundamente el interior del Continente. Las poblaciones indígenas de la región, muchas veces no se habían aún enfrentado directamente con el europeo, y muchas veces ni siquiera habían alcanzado a verlo, cuando las nuevas estrategias fueron determinando indirectamente , su aniquilamiento a través de las nuevas enfermedades y capturas masivas. Sus vecinos los "cazadores nómadas", redimensionados tecnológicamente y con los beneficios del caballo, se extenderán ahora, rápidamente, por los antiguos territorios de los "constructores de Cerritos".
Hacia mediados del siglo XVII, imperarán nuevos factores en la región: desde el punto de vista poblacional sólo sobreviven los grupos cazadores de tipo pampeano: Charrúas, Minuanes y afines, que por su estructura sociocultural, no habían sido de fácil utilización como mano de obra, en particular cuando existían elementos más provechosos y con un rendimiento mayor como lo eran guaraníes y guaranizados. Por otro lado, los otros territorios de "paso", en función de la procreación ganadera se transforman ahora en territorios "de provecho", los que verán hacia fines del siglo XVII el paulatino afincamiento directo del colono, transformando el "área" en "frontera" disputadas enérgicamente por los reinos ibéricos; territorios, en los que la codicia de otros reinos europeos ya habían reparado.
Los antiguos "Tapuias" que a lo largo de varios miles de años habían estructurado su sociedad a un entorno biogegráfico particular, alcanzando niveles organizativos de relativa complejidad, tales como un cierto grado de sedentarismo, de jerarquización , notorio aumento demográfico y una buena adaptación en relación con los discursos del medio, han desaparecido. En pocas décadas de contacto con el europeo, tales grupos humanos se desintegraron vertiginosamente y su memoria prácticamente se extingue en el registro historiográfico que apuntó a reconstruir el pasado nativo. Los propios cronistas del siglo XVIII y XIX reducen generalmente el pasado indígena de la región a los escasos pampas sobrevivientes, los legendarios Charrúas, Guenoas y Minuanes, que hacia finales del primer tercio del siglo XIX, disminuidos a unos pocos centenares de individuos, fuertemente aculturados, son definitivamente exterminados.
La movilidad natural de estos grupos se incrementa tomando contacto con áreas distantes y "colonizando" nuevos territorios que en el caso de la zona atlántica Este, había sufrido ya las aludidas transformaciones poblacionales. La nueva fauna introducida (vacuna y caballar), se transforma rápidamente en el factor clave de la economía del grupo. Alimentación, vivienda, vestimenta, girará en torno a este nuevo recurso y el uso del caballo implica importantes transformaciones en el armamento, tanto para la caza como para la guerra.
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